Мікроби гарні та не дуже. Здоров’я і виживання у світі бактерій - Джессіка Снайдер Сакс
Як і стафілокок, ВРЕ не розгортає свою зброю з доброго дива. Ґілмор зі співробітниками виявили, що цитолізини ВРЕ працюють ще і як свого роду хімічний радар, який говорить мікробу, коли той наближається до своєї жертви. ВРЕ постійно виділяє свої цитолізини, зазвичай на низькому рівні і завжди двома частинами: довгу молекулу і коротку, обидві з яких мають прив’язатися до людської клітини для її знищення. «Тож ось вам елегантний трюк, – каже Ґілмор про своє відкриття. – Коли вони не знаходять собі поблизу клітини-мішені, ці дві субодиниці прив’язуються одна до одної. А коли мішень є, то довга субодиниця прив’язується до неї значно швидше за коротку». Тому раптове збільшення обсягу «короткого» цитолізину ефективно говорить ВРЕ, що його жертва якраз у межах досяжності. У відповідь він негайно збільшує виробництво своїх токсинів більш ніж у сто разів.
Хоча такий розумний поворот і дозволяє ВРЕ законсервувати його зброю, доки вона не знадобиться, він також надає Ґілмору ідеальну мішень для препарату блокування вірулентності. «Коротка одиниця, – каже він, – необхідна як для вбивства людських клітин, так і для подання сигналу E. faecalis увімкнути виробництво цитолізину на повну потужність». Разом з колегами він розробив хімічні інгібітори, що міцно та швидко прив’язуються до цього надзвичайно важливого пептиду з метою зробити ВРЕ сліпим до людських клітин, які б він інакше вбивав. Як і АІП Новика, що фіксує у вимкненому положенні перемикач стафілококу, препарат Ґілмора не вбиває свою мішень. Він просто заважає використанню її найбільш небезпечної зброї. Це особливо важливо, враховуючи велику кількість нешкідливих та потенційно захисних штамів і видів ентерококу, що мешкають у кишечнику пацієнта. «Сьогодні ми просто знищуємо все антибіотиками, – каже він, – а це сприяє появі резистентних та вірулентних штамів».
Третьою важливою мішенню нелетального підходу до боротьби з інфекцією є стрептококові бактерії. Педіатр Віктор Нізет із Каліфорнійського університету в Сан-Дієго виявив декілька цікавих мішеней для блокування вірулентності як Streptococcus agalactiae (стрептококу групи B, що викликає смертоносні інфекції серед новонароджених), так і Streptococcus pyogenes (бактерії, що викликає стрептококове запалення горла та некротичний фасцит). Працюючи зі стрептококом групи B, Нізет зосередився на єдиному гені, робота якого породжує те, що він називає «щитом і мечем» стрептококу. Щит складається з пігменту, який захищає бактерію від знищення, коли та опиняється всередині імунної клітини, що пожирає мікроби. Меч – токсин, який руйнує ті самі клітини-солдатів, дірявлячи їх.
У випадку Streptococcus pyogenes Нізет зі своїми студентами розшифрував біохімічні кроки, які бактерія використовує для вироблення стрептолізину – характерного для неї токсину. Дослідники також виявили, що вона виробляє новітній фермент, який дозволяє їй прорізати собі шлях із тенет, що їх деякі імунні клітини накидають на свою жертву. Ці та інші чинники вірулентності сьогодні є головними мішенями дослідницьких зусиль Нізета, і він сподівається, що вони стануть прототипами нового покоління антибіотиків.
Хоча більшість досліджень у сфері «знешкодження» бактерій поки що залишаються на лабораторних столах, массачусетська біотехнологічна компанія Genzyme, можливо, близька до виведення першого такого препарату на ринок. Її толевамер являє собою клейку речовину, що прив’язується до руйнівних для кишечника токсинів, які виробляються одним із найбільш небезпечних сьогодні супермікробів, гіперсмертоносним новим штамом Clostridium difficile. Як тільки лікарі отримають змогу блокувати ці токсини, можна буде безпечно припинити виписувати антибіотики, які вони зазвичай використовують, аби змусити C. difficile сховатися в його стійкі до лікарських засобів спори. А це вже дозволить нормальній кишковій мікрофлорі пацієнта відновлюватися до рівнів, здатних витісняти проблемний мікроб на постійній основі.
Такого роду токсин-зв’язувальний препарат має давню традицію в лікуванні шлунково-кишкових інфекцій, аж до активованого вугілля та вісмуту (активної речовини пепто-бісмолу). По суті, толевамер є більш потужною та цільовою версією таких безрецептурних ліків. Він також пропонує величезну перевагу перед стандартним сьогодні підходом боротьби з зараженням C. difficile за допомогою згубних для мікрофлори антибіотиків – що зрештою й запускає в дію більшість заражень C. difficile.
На початок 2007 року низькі дози толевамеру на експериментальній основі використовували понад шістдесят медичних центрів. У перших випробуваннях цей препарат показав себе аналогічним антибіотику ванкоміцину в полегшенні викликаних C. difficile діареї та коліту і трохи кращим з точки зору більш тривалого лікувального ефекту, тобто запобігання рецидивним інфекціям. Після того як ці перші випробування продемонстрували безпеку препарату, залучені в них медичні центри сьогодні використовують толевамер у вищих дозах зі сподіванням на кращі результати.
Вакцини: попереджений – значить озброєний
Так само як препарати, що зв’язують токсини, здатні роззброювати бактерії, правильно дібрана вакцина може підштовхнути імунну систему до виробництва антитіл з аналогічною дією. Саме в такий спосіб на вірулентність впливають деякі з найдавніших та найефективніших медичних вакцин. Вакцина від правцю, наприклад, стимулює вироблення антитіл, що нейтралізують потужний токсин м’язових скорочень тетаноспазмін. Вакцина від дифтерії захищає проти бактеріальної отрути, такої смертоносної, що вісім мільйонних грама можуть убити дорослого чоловіка. За умови широкого застосування противірулентні вакцини можуть принести додаткову перевагу, сприяючи появі «слабших» штамів бактерій, що не марнують своєї енергії на виробництво зброї, до якої їхні господарі вже набули імунітету. Саме так, наприклад, відбувалося в усіх країнах, де запровадили майже поголовну імунізацію вакциною від дифтерії.
Окрім способу знешкодити бактерії, вакцини, можливо, є нашою найбільшою надією на зменшення як життєвого тягаря хвороботворних запалень, так і безперервного використання антибіотиків. Виявилося, що вакцини значно рідше, ніж антибіотики, сприяють виробленню стійкості, оскільки вони не націлені на якусь конкретну структуру (на кшталт клітинної стінки) чи молекулу (на кшталт рибосомальної РНК), а готують імунну систему до швидкого знищення конкретного мікроба атакою з багатьох боків.
На сьогодні до переліку хвороб, яким можна запобігти вакциною, належать ті, що спричиняються понад десятком вірусів та півдесятком бактерій. Серед останніх – правець, дифтерія, кашлюк та бактеріальний менінгіт. Серед найновіших запроваджена в 2000 році вакцина від Streptococcus pneumoniae знизила поширеність пневмококової пневмонії та менінгіту в Сполучених Штатах із понад 60 тисяч випадків на рік у 1990-х до 37 тисяч на рік (причому ця кількість дедалі меншає) в 2002-му. Як додатковий бонус, ця вакцина привела до різкого зниження стійкості до лікарських засобів з боку пневмококових інфекцій, яким вона не змогла запобігти. Це тому, що п’ять із семи штамів Streptococcus pneumoniae, на які націлена вакцина, відповідали за 80 % стійких до лікарських засобів інфекцій.
Зрозуміло, що ми далекі від отримання вакцини від усіх бактеріальних захворювань, на які страждаємо. «Усі прості ми вже давно розробили», – каже Генрі Шайнфілд, робота якого з подолання стафілококу в лікарняних палатах для новонароджених у 1950-х роках привела до кар’єри у сфері дослідження вакцин. Деякі ж бактерії не дають себе легко підловити вакциною, пояснює він, бо мають безліч штамів, що демонструють імунній системі різні «обличчя». Інші бактерії якимось чином уникають провокування тривалого імунітету навіть після активної інфекції. Це особливо стосується бактерій, що ховають свої поверхневі білки від імунної системи всередині капсули з полісахаридів. Адже
